Gliometako zelula nestina-positiboen banaketa

Zelula ama tumoralak (ZAT), ze lula amen ezaugarriak dituzten eta tumore bat birsortzeko gaitasuna duten tumore-ze1ulak dira. Bai anima1ietan eta bai gizakietan ere , multzoka agertzen dira eremu peribaskularrean, askotan egitura berezietan multzokatuta. Azken urteotan , ZATak kimio-erradio terapiekiko erresistenteak direla ikusi da, baita berreritzearen eragileak direla ere. Nerbio Sistema Zentraleko glioma tumoreetan, ehuna infiltratzeko eta angiogenesia pizteko gai dira zelula hauek. Lan honen helburua, gliomaren garapenaren zeharreko tumore-ama zelulen agerpena eta banaketa aztertzea da, batez ere multzoka agertzen direnenen kasuan.Horretarako, etilnitrosourearen (ENU) bitartez arratoiei glioma tumoreak induzitzen zaizkie eta nestinaren markaketaren bidez bertako zelula amak izan daitezkeen zelulak identifikatzen ditugu. Datuen arabera. nestina-positibo diren zelula multzoen tamaina eta kantitatea gliomaren garapenarekin batera handitzen doa. Taldekatze hauek, eremu peribaskularrean eta baita tumore barruan ere agertzen dira eta in vitro agertzen diren neurosferen antzeko morfologia erakutsi dute. Multzoek eta neurosferek in vitro azaltzen dituzten parekotasun hauek, in vivo agertzen dituztenen seinale izan daitezke. Egitura berezi hauek, kontra duten mikroingurune batetik ihes egiteko ZATek sortzen duten gordailua izatea proposatu da

Cerebro, lipidómica y alzheimer: estudio de biomarcadores y neuroimagen en personas sanas.

292 p.El objetivo general de esta tesis es ampliar el conocimiento sobre la fisiopatología de la EA e investigar la posible interrelación existente entre tres hechos biológicos cerebrales que podrían estar involucrados en los mecanismos patológicos de la EA. Estos hechos fisiopatológicos se refieren a cambios en la homeostasis del colesterol, la microestructura de la SB y la amiloidogénesis.En el Capítulo 2 el objetivo es analizar si el metabolismo lipídico sistémico está involucrado con cambios en la microestructura de la SB. Se realiza un estudio transversal para analizar si la variabilidad interindividual de los niveles plasmáticos de colesterol total (CTOT), lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL), lipoproteínas de colesterol de baja densidad colesterol (LDL) y triglicéridos (TG) se asocia a la variabilidad en la microestructura de la SB de las regiones relacionadas con la cognición, en sujetos sanos. La hipótesis es que los valores altos de HDL se relacionan con los valores altos de FA y AxD e inferiores de MD y RD y que por el contrario los valores altos de los TG, LDL y CTOT se asocian con niveles inferiores de FA y AxD y superiores de MD y RD. También se plantea la hipótesis de que estasasociaciones estarían influidas por el genotipo APOE, la presión arterial o el uso de las estatinas. Además, se examina también si la posible asociación entre los lípidos plasmáticos y la difusividad axial está relacionada con la pérdida axonal, medida a través de los niveles de NfL en LCR.En el Capítulo 3 el objetivo es entender mejor la relación entre el metabolismo del colesterol cerebral, concretamente sus oxiesteroles, la microestructura de la SB y los biomarcadores de EA en LCR, especialmente en regiones relacionadas con la cognición. Este estudio se centra en los dos principales oxiesteroles sintetizados enzimáticamente, 24-hidroxicolesterol (24-OHC) y 27-hidroxicolesterol (27-OHC); y en otros dos sintetizados no-enzimáticamente en condiciones de estrés oxidativo, 7ß-hidroxicolesterol (7ß-OHC) y 7-cetocolesterol (7-KC). Para ello se realiza primero un estudio transversal para determinar si los metabolitos del colesterol afectan a la microestructura de la SB y si se asocian a los niveles de ßA1-42, t-tau y p-tau en LCR. Después se investiga si los niveles basales de los metabolitos del colesterol y los índices de difusión en la resonancia magnética determinan posibles cambios longitudinales de los biomarcadores de EA. La hipótesis es que la variabilidad interindividual de los niveles de los oxiesteroles en LCR se relaciona con los cambios en los índices de la DTI y se asocia a niveles inferiores de ßA1-42 y/o superiores de t-tau o p-tau. Además, para investigar el posible papel de la inflamación y el daño axonal, también se han estudiado biomarcadores como el YKL-40 y el neurofilamento de cadena ligera (NfL).Con el objetivo futuro de analizar las posibles diferencias en los patrones lipidómicos en el LCR entre pacientes con DCL y personas sanas, en el Capítulo 4 se comparan dos métodos de preparación de muestras para el análisis de lípidos en LCR mediante cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (UHPLC-MS). Uno es un método de precipitación de proteínas que utiliza el isopropanol (IPA) como disolvente orgánico y el otro es una extracción líquido-líquido de lípidos con una mezcla de cloroformo-metanol (CHCl3-MeOH). Mediante un conjunto de criterios de simplicidad, cobertura lipídica, reproducibilidad y recuperación, el objetivo de este estudio es identificar cuál de estos dos métodos es el más robusto y eficiente para utilizar el LCR en la elaboración de perfiles de lípidos a gran escala en trastornos neurológicos. Como resultado de este trabajo se han aportado datos sobre el perfil lipidómico del LCR de individuos sanos.El último capítulo de esta tesis, Capítulo 5, es la discusión general, donde se resumen todos los hallazgos y se discuten las implicaciones de los resultados y las posibles investigaciones futura

Cerebro, lipidómica y alzheimer: estudio de biomarcadores y neuroimagen en personas sanas.

292 p.El objetivo general de esta tesis es ampliar el conocimiento sobre la fisiopatología de la EA e investigar la posible interrelación existente entre tres hechos biológicos cerebrales que podrían estar involucrados en los mecanismos patológicos de la EA. Estos hechos fisiopatológicos se refieren a cambios en la homeostasis del colesterol, la microestructura de la SB y la amiloidogénesis.En el Capítulo 2 el objetivo es analizar si el metabolismo lipídico sistémico está involucrado con cambios en la microestructura de la SB. Se realiza un estudio transversal para analizar si la variabilidad interindividual de los niveles plasmáticos de colesterol total (CTOT), lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL), lipoproteínas de colesterol de baja densidad colesterol (LDL) y triglicéridos (TG) se asocia a la variabilidad en la microestructura de la SB de las regiones relacionadas con la cognición, en sujetos sanos. La hipótesis es que los valores altos de HDL se relacionan con los valores altos de FA y AxD e inferiores de MD y RD y que por el contrario los valores altos de los TG, LDL y CTOT se asocian con niveles inferiores de FA y AxD y superiores de MD y RD. También se plantea la hipótesis de que estasasociaciones estarían influidas por el genotipo APOE, la presión arterial o el uso de las estatinas. Además, se examina también si la posible asociación entre los lípidos plasmáticos y la difusividad axial está relacionada con la pérdida axonal, medida a través de los niveles de NfL en LCR.En el Capítulo 3 el objetivo es entender mejor la relación entre el metabolismo del colesterol cerebral, concretamente sus oxiesteroles, la microestructura de la SB y los biomarcadores de EA en LCR, especialmente en regiones relacionadas con la cognición. Este estudio se centra en los dos principales oxiesteroles sintetizados enzimáticamente, 24-hidroxicolesterol (24-OHC) y 27-hidroxicolesterol (27-OHC); y en otros dos sintetizados no-enzimáticamente en condiciones de estrés oxidativo, 7ß-hidroxicolesterol (7ß-OHC) y 7-cetocolesterol (7-KC). Para ello se realiza primero un estudio transversal para determinar si los metabolitos del colesterol afectan a la microestructura de la SB y si se asocian a los niveles de ßA1-42, t-tau y p-tau en LCR. Después se investiga si los niveles basales de los metabolitos del colesterol y los índices de difusión en la resonancia magnética determinan posibles cambios longitudinales de los biomarcadores de EA. La hipótesis es que la variabilidad interindividual de los niveles de los oxiesteroles en LCR se relaciona con los cambios en los índices de la DTI y se asocia a niveles inferiores de ßA1-42 y/o superiores de t-tau o p-tau. Además, para investigar el posible papel de la inflamación y el daño axonal, también se han estudiado biomarcadores como el YKL-40 y el neurofilamento de cadena ligera (NfL).Con el objetivo futuro de analizar las posibles diferencias en los patrones lipidómicos en el LCR entre pacientes con DCL y personas sanas, en el Capítulo 4 se comparan dos métodos de preparación de muestras para el análisis de lípidos en LCR mediante cromatografía líquida de alto rendimiento-espectrometría de masas (UHPLC-MS). Uno es un método de precipitación de proteínas que utiliza el isopropanol (IPA) como disolvente orgánico y el otro es una extracción líquido-líquido de lípidos con una mezcla de cloroformo-metanol (CHCl3-MeOH). Mediante un conjunto de criterios de simplicidad, cobertura lipídica, reproducibilidad y recuperación, el objetivo de este estudio es identificar cuál de estos dos métodos es el más robusto y eficiente para utilizar el LCR en la elaboración de perfiles de lípidos a gran escala en trastornos neurológicos. Como resultado de este trabajo se han aportado datos sobre el perfil lipidómico del LCR de individuos sanos.El último capítulo de esta tesis, Capítulo 5, es la discusión general, donde se resumen todos los hallazgos y se discuten las implicaciones de los resultados y las posibles investigaciones futura

Prevalence Estimates of Amyloid Abnormality Across the Alzheimer Disease Clinical Spectrum

Importance: One characteristic histopathological event in Alzheimer disease (AD) is cerebral amyloid aggregation, which can be detected by biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) and on positron emission tomography (PET) scans. Prevalence estimates of amyloid pathology are important for health care planning and clinical trial design. Objective: To estimate the prevalence of amyloid abnormality in persons with normal cognition, subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, or clinical AD dementia and to examine the potential implications of cutoff methods, biomarker modality (CSF or PET), age, sex, APOE genotype, educational level, geographical region, and dementia severity for these estimates. Design, Setting, and Participants: This cross-sectional, individual-participant pooled study included participants from 85 Amyloid Biomarker Study cohorts. Data collection was performed from January 1, 2013, to December 31, 2020. Participants had normal cognition, subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, or clinical AD dementia. Normal cognition and subjective cognitive decline were defined by normal scores on cognitive tests, with the presence of cognitive complaints defining subjective cognitive decline. Mild cognitive impairment and clinical AD dementia were diagnosed according to published criteria. Exposures: Alzheimer disease biomarkers detected on PET or in CSF. Main Outcomes and Measures: Amyloid measurements were dichotomized as normal or abnormal using cohort-provided cutoffs for CSF or PET or by visual reading for PET. Adjusted data-driven cutoffs for abnormal amyloid were calculated using gaussian mixture modeling. Prevalence of amyloid abnormality was estimated according to age, sex, cognitive status, biomarker modality, APOE carrier status, educational level, geographical location, and dementia severity using generalized estimating equations. Results: Among the 19 097 participants (mean [SD] age, 69.1 [9.8] years; 10 148 women [53.1%]) included, 10 139 (53.1%) underwent an amyloid PET scan and 8958 (46.9%) had an amyloid CSF measurement. Using cohort-provided cutoffs, amyloid abnormality prevalences were similar to 2015 estimates for individuals without dementia and were similar across PET- and CSF-based estimates (24%; 95% CI, 21%-28%) in participants with normal cognition, 27% (95% CI, 21%-33%) in participants with subjective cognitive decline, and 51% (95% CI, 46%-56%) in participants with mild cognitive impairment, whereas for clinical AD dementia the estimates were higher for PET than CSF (87% vs 79%; mean difference, 8%; 95% CI, 0%-16%; P = .04). Gaussian mixture modeling-based cutoffs for amyloid measures on PET scans were similar to cohort-provided cutoffs and were not adjusted. Adjusted CSF cutoffs resulted in a 10% higher amyloid abnormality prevalence than PET-based estimates in persons with normal cognition (mean difference, 9%; 95% CI, 3%-15%; P = .004), subjective cognitive decline (9%; 95% CI, 3%-15%; P = .005), and mild cognitive impairment (10%; 95% CI, 3%-17%; P = .004), whereas the estimates were comparable in persons with clinical AD dementia (mean difference, 4%; 95% CI, -2% to 9%; P = .18). Conclusions and Relevance: This study found that CSF-based estimates using adjusted data-driven cutoffs were up to 10% higher than PET-based estimates in people without dementia, whereas the results were similar among people with dementia. This finding suggests that preclinical and prodromal AD may be more prevalent than previously estimated, which has important implications for clinical trial recruitment strategies and health care planning policies

Prevalence Estimates of Amyloid Abnormality Across the Alzheimer Disease Clinical Spectrum

Importance: One characteristic histopathological event in Alzheimer disease (AD) is cerebral amyloid aggregation, which can be detected by biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) and on positron emission tomography (PET) scans. Prevalence estimates of amyloid pathology are important for health care planning and clinical trial design. Objective: To estimate the prevalence of amyloid abnormality in persons with normal cognition, subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, or clinical AD dementia and to examine the potential implications of cutoff methods, biomarker modality (CSF or PET), age, sex, APOE genotype, educational level, geographical region, and dementia severity for these estimates. Design, Setting, and Participants: This cross-sectional, individual-participant pooled study included participants from 85 Amyloid Biomarker Study cohorts. Data collection was performed from January 1, 2013, to December 31, 2020. Participants had normal cognition, subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, or clinical AD dementia. Normal cognition and subjective cognitive decline were defined by normal scores on cognitive tests, with the presence of cognitive complaints defining subjective cognitive decline. Mild cognitive impairment and clinical AD dementia were diagnosed according to published criteria. Exposures: Alzheimer disease biomarkers detected on PET or in CSF. Main Outcomes and Measures: Amyloid measurements were dichotomized as normal or abnormal using cohort-provided cutoffs for CSF or PET or by visual reading for PET. Adjusted data-driven cutoffs for abnormal amyloid were calculated using gaussian mixture modeling. Prevalence of amyloid abnormality was estimated according to age, sex, cognitive status, biomarker modality, APOE carrier status, educational level, geographical location, and dementia severity using generalized estimating equations. Results: Among the 19 097 participants (mean [SD] age, 69.1 [9.8] years; 10 148 women [53.1%]) included, 10 139 (53.1%) underwent an amyloid PET scan and 8958 (46.9%) had an amyloid CSF measurement. Using cohort-provided cutoffs, amyloid abnormality prevalences were similar to 2015 estimates for individuals without dementia and were similar across PET- and CSF-based estimates (24%; 95% CI, 21%-28%) in participants with normal cognition, 27% (95% CI, 21%-33%) in participants with subjective cognitive decline, and 51% (95% CI, 46%-56%) in participants with mild cognitive impairment, whereas for clinical AD dementia the estimates were higher for PET than CSF (87% vs 79%; mean difference, 8%; 95% CI, 0%-16%; P = .04). Gaussian mixture modeling-based cutoffs for amyloid measures on PET scans were similar to cohort-provided cutoffs and were not adjusted. Adjusted CSF cutoffs resulted in a 10% higher amyloid abnormality prevalence than PET-based estimates in persons with normal cognition (mean difference, 9%; 95% CI, 3%-15%; P = .004), subjective cognitive decline (9%; 95% CI, 3%-15%; P = .005), and mild cognitive impairment (10%; 95% CI, 3%-17%; P = .004), whereas the estimates were comparable in persons with clinical AD dementia (mean difference, 4%; 95% CI, -2% to 9%; P = .18). Conclusions and Relevance: This study found that CSF-based estimates using adjusted data-driven cutoffs were up to 10% higher than PET-based estimates in people without dementia, whereas the results were similar among people with dementia. This finding suggests that preclinical and prodromal AD may be more prevalent than previously estimated, which has important implications for clinical trial recruitment strategies and health care planning policies

Prevalence Estimates of Amyloid Abnormality Across the Alzheimer Disease Clinical Spectrum

Importance: One characteristic histopathological event in Alzheimer disease (AD) is cerebral amyloid aggregation, which can be detected by biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF) and on positron emission tomography (PET) scans. Prevalence estimates of amyloid pathology are important for health care planning and clinical trial design. Objective: To estimate the prevalence of amyloid abnormality in persons with normal cognition, subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, or clinical AD dementia and to examine the potential implications of cutoff methods, biomarker modality (CSF or PET), age, sex, APOE genotype, educational level, geographical region, and dementia severity for these estimates. Design, Setting, and Participants: This cross-sectional, individual-participant pooled study included participants from 85 Amyloid Biomarker Study cohorts. Data collection was performed from January 1, 2013, to December 31, 2020. Participants had normal cognition, subjective cognitive decline, mild cognitive impairment, or clinical AD dementia. Normal cognition and subjective cognitive decline were defined by normal scores on cognitive tests, with the presence of cognitive complaints defining subjective cognitive decline. Mild cognitive impairment and clinical AD dementia were diagnosed according to published criteria. Exposures: Alzheimer disease biomarkers detected on PET or in CSF. Main Outcomes and Measures: Amyloid measurements were dichotomized as normal or abnormal using cohort-provided cutoffs for CSF or PET or by visual reading for PET. Adjusted data-driven cutoffs for abnormal amyloid were calculated using gaussian mixture modeling. Prevalence of amyloid abnormality was estimated according to age, sex, cognitive status, biomarker modality, APOE carrier status, educational level, geographical location, and dementia severity using generalized estimating equations. Results: Among the 19097 participants (mean [SD] age, 69.1 [9.8] years; 10148 women [53.1%]) included, 10139 (53.1%) underwent an amyloid PET scan and 8958 (46.9%) had an amyloid CSF measurement. Using cohort-provided cutoffs, amyloid abnormality prevalences were similar to 2015 estimates for individuals without dementia and were similar across PET- and CSF-based estimates (24%; 95% CI, 21%-28%) in participants with normal cognition, 27% (95% CI, 21%-33%) in participants with subjective cognitive decline, and 51% (95% CI, 46%-56%) in participants with mild cognitive impairment, whereas for clinical AD dementia the estimates were higher for PET than CSF (87% vs 79%; mean difference, 8%; 95% CI, 0%-16%; P =.04). Gaussian mixture modeling-based cutoffs for amyloid measures on PET scans were similar to cohort-provided cutoffs and were not adjusted. Adjusted CSF cutoffs resulted in a 10% higher amyloid abnormality prevalence than PET-based estimates in persons with normal cognition (mean difference, 9%; 95% CI, 3%-15%; P =.004), subjective cognitive decline (9%; 95% CI, 3%-15%; P =.005), and mild cognitive impairment (10%; 95% CI, 3%-17%; P =.004), whereas the estimates were comparable in persons with clinical AD dementia (mean difference, 4%; 95% CI, -2% to 9%; P =.18). Conclusions and Relevance: This study found that CSF-based estimates using adjusted data-driven cutoffs were up to 10% higher than PET-based estimates in people without dementia, whereas the results were similar among people with dementia. This finding suggests that preclinical and prodromal AD may be more prevalent than previously estimated, which has important implications for clinical trial recruitment strategies and health care planning policies